تراتولوژی(عواض دارو بر روی جنین در حاملگی)

داروهاي مصرفي در طي حاملگي مي توانند روي جنين اثر بگذارند .اصطلاح سد جفتي ياد آور ممنوعيت مصرف است زيرا جفت اجازه عبور به بسياري از داروها و موارد موجود در رژيم غذايي را مي دهد .بيماران بايد در مورد ساير روشهاي غير دارويي براي فايق آمدن بر تنش ها ،درد و ناراحتي و و بيماريهاي ويروسي در طي حاملگي آموزش ببينند و از داروها تنها زماني که ضروري باشند ،استفاده کنند .قضاوت در مورد مصرف هر دارو بايد با توجه به نسبت خطر به منفعت صورت گيرد و کمترين دوز موثر دارو مصرف شود .بيماران بايد درباره خطرات مصرف خود سرانه داروها آموزش ببينند .از آنجايي که اثرات دراز مدت داروها در رحم ممکن است تا سالها آشکار نشود ،مصرف هر دارويي در طي حاملگي بايد با احتياط صورت گيرد.
عبور داروها از جفت تحت تاثير عوامل متعددي است .ترکيبات ملول در چربي به سهولت از جفت عبور مي کنند حال آنکه ترکيبات محلول درآب به علت وزن مولکولي سنگين تر به ميزان کمتري از جفت رد مي شوند .درجه اتصال هر دارو به پروتئين هاي پلاسمايي بر مقدار داروي آزاد که مي تواند از جفت عبور کند ،اثر مي گذارد .در واقع تمام داروها به استثناي يونهاي ارگانيک مثل هپارين و انسولين به درجاتي از جفت رد مي شوند .
علت نقايص تکاملي ممکن است عوامل ژنتيک يا محيطي يا هر دو باشد .مصرف داروها تنها 2تا 3درصد نقايص بدو تولد را توجيه مي کند .تقريباً25%نقايص ژنتيکي اند اما علت اکثر نقايص ناشناخته است .
بروز مالفورماسيونهاي عمده در جمعيت عمومي حدود 2تا 3%است .مالفورماسيون عمده (major)به مواردي اطلاق مي شود که با بقا ناسازگار باشند مثل آننسفالي يا موردي که براي تصحيح نياز به يک جراحي عمده دارد از جمله اين موارد مي توان شکاف کام يا بيماري هاي مادرزادي قلب را نام برد .اگر تمام مالفورماسيونهاي کوچک (minor)مثل انگشت اضافي ear tagو انگشتان اضافي لحاظ شوند ،درصد فوق به 7%تا 10%خواهد رسيد .خطر بروز مالفورماسيون پس از مصرف يک دارو بايد با ميزان پايه فوق مقايسه شود .
يک خصوصيت قابل توجه وابسته به گونه (منظور گونه جانوري است .م)در تراتوژنيسيته دارويي وجود دارد .مثلاًتاليدوميد هيچ اثر تراتوژني در گونه هاي پست ندارد ولي يک تراتوژن قوي انساني است.در انواع معيني از موش ها ،کورتيکواستروئيدها در درصد بالايي از فرزندان نسل بعد ايجاد شکاف لب مي کنند ،در حالي که هيچ مطالعه اي تراتوژن بودن اين داروها را در انسان نشان نداده است .آزمايش روي پريماتهاي شبيه انسان (Subhuman)مي تواند اطلاعات پيشگويي کننده بيشتري در اختيار بگذارد .
FDA(سازمان غذا و دارو )براي طبقه بندي داروهاي مصرفي در حاملگي ،داروها را در پنج دسته دارويي فهرست کرده است :
دسته A:مطالعات کنترل شده روي زنان در اثبات خطر براي جنين در سه ماهه اول با شکست مواجه شده و احتمال صدمه جنين با مصرف اين داروها بعيد به نظر مي رسد .
دسته B:مطالعه روي حيوانات خطر براي جنين را نشان نداده اند و هيچ مطالعه کنترل شده اي روي انسان يا حيوان وجود ندارد که اثر سوء روي جنين را نشان داده باشد ولي
مطالعات کنترل شده در زنان حامله براي اثبات خطر در جنين ناموفق بوده اند .
دسته C:مطالعات ،تراتوژن بودن دارو در حيوانات يا مرگ رويان را نشان داده اند اما مطالعات کنترل شده روي زنان انجام نشده يا هيچ مطالعه اي در حيوانات يا زنان صورت نگرفته است .
دسته D:شواهدي به نفع خطرات جنيني وجود دارد ولي منافع دارو در بعضي شرايط خاص (مثل شرايط تهديد کننده حيات يا بيماريهايي که در آنها داروهاي ايمن کاربردي نداشته يا موثر نيستند )ممکن است استفاده از دارو را عليرغم خطرات آن اجتناب ناپذير سازند .
دسته X:مطالعه روي حيوان و انسان ابنورماليتي هاي جنيني را اثبات کرده اند يا شواهدي به نفع خطرات جنيني بر اساس مشاهدات انساني وجود دارد .در اين موارد ،خطرات بطور واضح از هر گونه نفع احتمالي ،مهم ترند .
دوره کلاسيک تراتوژنيسيته از روز 31پس از آخرين قاعدگي در سيکل هاي 28روزه تا 71روز پس از آخرين قاعدگي است اين دوره دوره بحراني اندام زايي (ارگانوژنز)است و تراتوژنها ممکن است سبب ايجاد مالفورماسيونهايي شوند که معمولاًدر زمان تولد تشخيص داده مي شود .زمان قرار گرفتن در معرض دارو مهم است .مصرف داروها در ابتداي اين دوره بر تکامل ارگانها که در آن زمان رخ مي دهد ،مثلاً روي قلب يا لوله عصبي ،اثر مي کنند .نزديک به اواخر دوره کلاسيک تراتوژنيسيته ،گوش و کام شکل مي گيرند و احتمال دارد از مصرف داروهاي تراتوژن در آن زمان ،متأثر شوند .اگر نياز فوري به درمان دارويي نباشد ،مصرف دارو و بايد بعد از تکميل دوره بحراني تکامل ارگانها به تعويق بيفتد .
قبل از دوره ارگانوژنز ،مصرف يک داروي تراتوژن معمولاًاثر همه يا هيچ (All or None Effect)دارد .اگر مصرف دارو در شروع آبستني باشد ،يا حاملگي ادامه نمي يابد يا بدون وجود آنومالي به سير خود ادامه مي دهد .اگر در اين زمان تعداد کمي از سلولها نتوانند زنده بمانند ،بقيه سلولها نسبت به ارگانوژنز totipotentخواهند بود .
تست هاي حساس سرمي حاملگي مي توانند بارداري را به سرعت و ظرف 1هفته پس از شروع بارداري نشان دهند .چنانچه هر گونه شکي در مورد باردار بودن فرد وجود داشته باشد ،بايد از اين تست ها استفاده شود .

​

در طي سه ماهه دوم و سوم حاملگي تکامل جنين ادامه مي يابد .بعضي آنوماليهاي رحمي که در اثر دي اتيل استيل بسترول در سه ماهه دوم ايجاد مي شوند ،تا پس از بلوغ تشخيص داده نمي شوند .در طي حاملگي و در دوره نوزادي مغز به تکامل خود ادامه مي دهد .سندروم جنين الکلي (FAS)مي تواند در اثر مصرف مزمن الکل در اواخر بارداري رخ دهد .داروها مي توانند جنين را در مراحل انتهايي بارداري تحت تاثير قرار دهند اگر چه اين اثرات شايد تا مراحل ديرتر زندگي تشخيص داده نشوند .
اگثر درمانهاي دارويي دليلي براي توقف شيردهي نيستند زيرا مقدار ترشح شده در شير آنقدر اندک است که اثرات فارماکولوژيک واضحي بر جاي نمي گذارد .
داروها در حاملگي

مشتقات ويتامين A

ايزوتره تينوئين

ايزوتره تينوئين (آکوتان )يک تراتوژن عمده در انسان است .اين دارو جهت درمان آکنه مصرف شده و نوجوانان 13تا 20ساله که تصميمي براي باردار شدن ندارند ،ناآگاهانه آن را مصرف مي کنند .اين دارو داراي برچسب اخطاري است که نشان مي دهد دارو در پريماتهاي subhumanتراتوژن است و در طي بارداري منع مصرف دارد (دسته FDA-X).در مطالعه 154مورد حاملگي که ايزوترهتينوئين در اوايل دوره بدو تولد ،12مورد سقط خودبه خود ،95
مورد سقط الکتيو و 26مورد تولد نوزاد سالم نشان داده شده است .در بيماراني که بطور گذشته نگر مطالعه شدند خطر واقعي بروز آنومالي حدود 25%تخمين زده شد و حدود 25درصد ديگر نيز بعدها در قالب عقب ماندگي ذهني شناسايي شدند .
نوزادان دچار ناهنجاري الگوي مشخصي از آنوماليهاي کرانيوفاسيال ،قلب ،تيموس و سيستم عصبي مرکزي را داشتند .اين موارد شامل کوچکي گوش (microtia)يا فقدان گوش . کوچکي چانه .شکاف کام. نقايص قلبي. نقايص تيموس ،آنو ماليهاي شبکه يا عصب اپتيک و مالفورماسيونهاي CNSمثل هيدروسفالي است .
بر خلاف ويتامين A،ايزوتره تينوئين در بافت ذخيره نشده و تماس با دارو قبل از حاملگي خطري در برندارد ،زيرا 15 روز پس از مصرف خوراکي ،دارو در سرم قابل شناسايي نيست .تره تينوئين موضعي (Retin-A)هيچ نوع خطر تراتوژنيسيته ندارد .
اترتينات

اترتينات (Tegison) در پسوريازيس مصرف دارد و ممکن است خطر تراتوژني مشابه ايزوتره تينوئين داشته باشد .گزارشهاي موردي از بروز مالفورماسيون ها بخصوص در CNSوجود دارند اما خطر قطعي آن ناشناخته است .نيمه عمر چند ماهه دارو باعث ايجاد سطوح تجمعي مي شود .لذا مصرف دارو بايد با عنايت به اين مطلب صورت گيرد که تا 6ماه پس از مصرف دارو نبايد حاملگي رخ دهد .
ويتامين A

هيچ مدرکي وجود ندارد که ويتامين Aبه تنهايي در دوزهاي معمول ،اثرات تراتوژني داشته باشد .به علت اثرات مشابه يا ايزوتره تينوئين و اترتينات ،از مصرف دوزهاي بالاي ويتامين ( 2500IU/dayA <_)در طي بارداري بايد پرهيز شود .بروز 18مورد نقص بدو تولد پس از مصرف 2500IU/dayويتامين Aيا بيشتر در حاملگي ،گزارش شده است .اگر چه يک مطالعه وجود خطر در سطوح مصرفي 10000تا 15000واحد در روز را نشان داده ،ولي اين مطلب هنوز به اثبات نرسيده است .
داروهاي ضد سرطان و سرکوب گرهاي ايمني

به نظر مي رسد متوترکسات ،به عنوان آنتا گونيست اسيد فوليک ،اثرات تراتوژني در انسان داشته باشد ،اگر چه تجربيات در اين زمينه محدودند .
زناني که در سه ماهه اول حاملگي ،متوترکسات مصرف کرده بودند صاحب نوزادان دچار آنوماليهاي متعدد مثل نقايص کرانيال و ناهنجاري هاي اندامها شدند .7زن که در طي سه ماهه اول حاملگي با متوترکسات و ساير عوامل دارويي درمان شده بودند 8نوزاد طبيعي به دنيا آوردند .
آزاتيوپرين (ايموران )در بيماراني که پيوند کليه شده اند و مبتلايان به SLEمصرف مي شود .هيچ مدرکي دال بر افزايش بروز آنومالي در زنان که در طي سه ماهه اول با اين دارو در مان مي شوند ،وجود ندارد.بعضي نوزادان لکوپني داشته يا براي سن حاملگي کوچک (SGA)بودند .
چهار بيمار که سيکلوسپورين Aبه عنوان سرکوبگر ايمني پس از پيوند کليه در آنها مصرف شده بود ،تحت بررسي قرار گرفتند ،در زمان تولد سطح خوني سيکوسپورين در خون بند ناف نوزادانشان 34%و سطح مادري دارو 57%بود .بعلاوه ،ديده شد که نوزادان متولد کشيده هيچ اثر ناخواسته اي از دارو نشان ندادند 8نوزاد دچارناهنجاري پس از استفاده از سيکلوفسفاميد(Cytoxan)در سه ماهه اول گزارش شده اند ،اما اين نوزادان در معرض ساير داروها يا پرتويابي نيز بوده اند .وزن زمان تولد کم ممکن است با مصرف دارو پس از سه ماهه اول خمراهي کند اما اين موضوع شايد منعکس کننده وضعيت طبي زمينه اي باشد (نه مصرف دارو).
کلروکين در دوزهاي پيشگيرانه براي مالاريا ،ايمن است و هيچ افزايشي در بروز نقايص بدو تولد 169نوزاد که هفته اي يک بار در معرض 300mgکلروکين قرار گرفته بودند ،ديده نشده است .اما پس از فرار گيري در معرض دوزهاي بالاتر با اثر ضد التهابي (mg/day 500-250)نقايص مادرزادي مثل دو مورد پارزي کوکلئو وستيبولار ،گزارش شده است .
ضد تشنج ها
خطر بروز مالفورماسيون در فرزندان زنان مبتلا به صرع بزرگ که در طي بارداري داروهاي ضد تشنج مصرف مي کنند ،تقريباً 2برابر جمعيت طبيعي است .خطر عمومي بروز
مالفورماسيون 3-2%و در زنان مصروع تحت درمان با ضد تشنج ها ،خطر بروز مالفورماسيون عمده ،بخصوص شکاف لب يا بدون شکاف کام و بيماري مادرزادي قلب ،حدود 5%است .از آنجايي که مصرف اسيدوالپروييک و کاربامازپين با خطر 1درصد بروز نقايص لوله عصبي و احتمالاً ساير نقايص همراه است غربالگري با سنجش سطوح آلفافيتوپروتئين در اين بيماران مناسب است .بعلاوه فرزندان زنان مبتلا به صرع با خطري در حدود 3-2در صد ،5برابر جمعيت عادي از ريسک ابتلا به صرع برخوردارند .
در مورد هر دارويي که ادعا مي شود تراتوژن است ،مي شود اين مطلب را طرح کرد که آيا خود بيماري که داروي مورد نظر در درمان آن تجويز شده است ،به طريقي مي تواند آن نقص را ايجاد کند يا نه ؟نوزادان زنان مبتلا به اختلالات صرعي ، حتي اگر هيچ داروي ضد تشنج مصرف نکنند ،در معرض افزايش بروز نقايص بدو تولد قرار دارند .
علل احتمالي بروزمالفورماسيون در فرزندان زنان مصروع مصرف کننده داروهاي ضد تشنج شامل موارد زير است :خود بيماري به تنهايي ،وجود يک استعداد ژنتيکي به صرع و مالفورماسيون،تفاوتهاي ژنتيکي در متابوليسم دارو ،اثرات درمانهاي طبي و حالتهاي کمبود مثل کاهش سطح سرمي فولات در اثر مصرف دارو .فني تويين جذب فولات را کم کرده ،سطح سرمي فولات را کاهش مي دهد .اين حالت منجر به نقايص بدو تولد مي شود ،بروز مالفورماسيون را افزايش مي دهد .
تقزيباً 10-5در صد فرزندان اين زنان سندرم هيدانتويين جنيني را نشان مي دهند .اين سندرم شامل ميکروسفالي نقص رشد ،تأخير ،عقب ماندگي و ظاهر بدشکل کرانيوفاسيال است .
وجود استعداد ژنتيکي در جنين در بروز نقايص بدو تولد القا شده در اثر مصرف فني تويين به اثبات رسيده است .بسياري از داروهاي ضد تشنج متابوليت هايي دارند که معمولاً با انزيم اپوکسيدهيدرولاز حذف مي شوند .از 19جنيني که از طريق آمنيوسنتز تحت مطالعه قرار گرفتند ،4مورد فعاليت آنزيمي پايين آمنيوسيتها را نشان دادند که سبب تأثير بر جنين شده بود .15جنيني که در مايع آمنيوتيک سطوح طبيعي اپوکسيد هيدرولاز داشتند ،مشخصات سندرم هيدانتويين جنين را نشان ندادند .
بطور شايع کاربامازپين به عنوان اولين قدم درماني ضد تشنج بکار مي رود .Gonesو همکاران يک سندرم جنيني کاربامازپين را مشابه آنچه با مصرف ساير داروهاي ضد تشنج مثل هيدانتويين ديده مي شود .توصيف نمودند .هر دو دارو در مسيرهاي مشابهي متابوليزه مي شوند .اين نکته احتمال اينکه متابوليت واسطه اپوکسيد عامل تراتوژن باشد ،افزايش مي دهد .اگر بيماري با مصرف يکي از داروها به خوبي کنترفل شود ،جنين او از تبديل آن دارو به ضد تشنج ديگر نفعي نمي برد .
در يک مطالعه پيگيرانه در مورد اثرات طولاني مدت قرار گيري در معرض فنوباربيتال و کاربامازپين قبل از دوره نوزادي ،نشان داده شد که آنوماليها با نوع خاصي از درمان مادر مرتبط نبودند .بعلاوه هيچ تفاوت نورولوژيک يا رفتاري بين دو گروه ديده نشد .
بعضي از زنان ممکن است بدون ارزيابي مجدد از نظر نياز به ادامه درمان دارويي ،همچنان مصرف داروهاي ضد تشنج را ادمه دهند .نشان داده شده است که اگر بيمار مبتلا به صرع ايديوپاتيک به مدت 2سال هيچ حمله تشنجي نداشته باشد و الکتروانسفالوگرام (EEG)طبيعي باشد ،قطع دارو قبل از بارداري ايمن است .نوع تشنج ،يافته هاي EEGو سن شروع تشنج احتمال عود را پيش بيني مي کنند .اگر بيمار دارو را به صورت منظم مصرف نکند ،سطوح خوني پايين مؤيد کامپليانس ،پايين بيمار خواهد بود .اگر بيمار هيچ حمله تشنجي ندارد ،شايد نياز به مصرف دارو نيز نداشته باشد .
اطلاعات کافي در مورد مصرف داروهاي ضد تشنج جديد مثل لاموتريجين در طي حاملگي ،وجود ندارد .در 2مورد از47 نوزاد ي که در سه ماهه اول تحت رژيم درماني لاموتريجين بودند ،مالفورماسيون ديده شده است
هيچ افزايش خطري در استفاده از شايع ترين آنتي هيستامين هاي مصرفي مثل کلروفنير امين وجود ندارد ولي درcollaborative perinatal projectافزايش خطر بروز مالفورماسيون پس از درمان با برم فنير امين (در 10نوزاد )ديده شد ،اثري که در مورد ساير آنتي هيستامين ها ديده نشده بود .ترفنادين (Seldane)افزايشي در ريسک بروز نقايص در 105حاملگي که با مصرف دارو توام بودند ،را نشان نداد .
بيماران بايد در مورد اين مطلب که اين داروهاتنها درمان علامتي سرماخوردگي هستند و هيچ اثري روي سير بيماري ندارند ،آموزش ببينند .ساير درمانها مثل مصرف مرطوب کننده هاي هوا ،استراحت و مايعات بايد توصيه شوند .اگر درمان طبي الزامي باشد ،ترکيب دو دارو وقتي که تنها يک دارو ضروري است نبايد بکار رود .اگر مشکل بيمار واقعاً آلرژي باشد ،تجويز يک آنتي هيستامين به تنهايي کافي است .اگر مصرف ضد احتقان ها نيز ضروري است ،اسپري موضعي بيني که دوزهاي پايين تري نسبت به درمان سيستميک ايجاد مي کند ،نتيجه بخش است .از آنجايي که اثرات دراز مدت اين اروها بخصوص در موارد مزمن شناخته شده اند .استفاده از داروهاي غير سودمند در موارد خود سرانه بايد منع شوند .
ضد دردها

به بيماران بايد در مورد استفاده از درمانهاي غير دارويي براي تسکين درد و تاراحتي در طي حاملگي ،مثل گرماي موضعي و استراحت آموزش داده شود .
آسپرين

هيچ مدرکي مبني بر تراتوژن بودن آسپرين در سه ماهه اول حاملگي در انسان وجود ندارد اما اسپرين با جلوگيري از سنتزپروستاگلاندين ها ،اثرات زيادي بر مراحل پري ناتال دارد .آسپرين قدرت انقباض پذيري رحم را کم مي کند و اگر در دوزهاي ضد درد مصرف شود ،باعث شروع تأخيري زايمان ،مدت زايمان طولاني تر و افزايش بروز حاملگي طول کشيده مي شود .
آسپرين باعث کاهش تجمع پلاکتي نيز مي شود که اين امر به نوبه خود خطر خونريزي حين زايمان و پس از زايمان را افزايش مي دهد .ضعف عملکرد پلاکتي در نوزادان ،5روز پس از مصرف خوراکي دارو توسط مادر ،توصيف شده است .آسپرين سبب نقص دايمي سنتزپروستاگلاندين در پلاکتها مي گردد.لذا ،تنها راه براي ايجاد انعقاد کافي ،ساختن پلاکت بيشتردر مغز استخوان است .
ارگانهاي متعددي مي توانند تحت تاثير مصرف طولاني مدت اسرين قرار گيرند .پروستاگلاندين ميانجي بسته شدن
مجراي شرياني (داکتوس آرتريوزوس )در طي نوزادي است ولي هيچ مدرکي دال بر ارتباط مصرف آسپرين نزديک به زمان وضع حمل و بسته شدن داکتوس آرتريوزوس در داخل رحم وجود ندارد .
ساير داروهاي ضد التهابي غير استروئيدي (NSAIDs)

هيچ شاهدي از تراتوژن بودن ساير داروهاي ضد التهابي غير استروئيدي مثل ايبوپروفن (Mortin,Advil)و ناپروکسن (Naprosyn)وجود ندارد .اين داروها براي دوره هاي کوتاه مدت ،حداکثر 48ساعت براي درمان دردهايي مثل دندان درد يا شکستگي مناسب هستند .مصرف مزمن اين داروها ممکن است منجر به اوليگوهيدرآمنيوس انقباص داکتوس آرتريوزوس جنين شود.

​